艾曲泊帕乙醇胺片

【通用名称】 艾曲泊帕乙醇胺片

【商品名称】 瑞弗兰 Revolade

【英文名称】 Eltrombopag Olamine Tablets

【汉语拼音】 Ai Qu Bo Pa Yi Chun An Pian

警示语：

警告：肝毒性风险

本品可能增加出现严重及潜在威胁生命的肝毒性的风险。需对肝功能进行监测并按【注意事项】中的推荐标准确定是否需停止本品治疗。

成份：

活性成份：艾曲泊帕乙醇胺。

化学名称：3"-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2"-羟基-3-二苯羧酸- 2-氨基乙醇(1:2)

化学结构式：

分子式：C25H22N4O4·2(C2H7NO)

分子量：564.65

所属类别：

化药及生物制品 >> 血液系统药物 >> 其他血液系统用药

适应症：

本品适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人和12岁及以上儿童慢性免疫性(特发性)血小板减少症(ITP)患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。

本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。

规格：

(1)25mg 按(C25H22N4O4计)

(2)50mg 按(C25H22N4O4计)

用法用量：

应采用能使血小板计数达到并维持≥50,000/μL的最低剂量。基于用药后血小板计数的反应进行个体化剂量调整。不得为了使患者血小板计数达到正常而使用本品。在临床研究中，血小板计数通常在本品治疗开始后1-2周内升高，在治疗终止后1-2周内下降。

本品应空腹服用(餐前间隔1小时或餐后间隔2小时)，应在以下产品使用前间隔至少2小时或使用后间隔至少4小时服用，包括抗酸药、乳制品、或含有多价阳离子(如铝、钙、铁、镁、硒和锌)的矿物质补充剂。不得将本品碾碎后混入食物或液体服用。

初始剂量方案

12岁及以上的儿童和成人患者

本品的建议起始剂量为25mg(按C25H22N4O4计算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片剂量的部分均为按C25H22N4O4计算)每日一次。

肝功能损害患者应减量用药。

监测和剂量调整

12岁及以上的儿童和成人患者

本品治疗开始后，必要时调整剂量使血小板计数达到并维持≥50,000/μL，以减少出血的风险。剂量不得超过每日75mg。

本品治疗过程中，应定期监测临床血液学和肝功能检查，并按照表1所列的剂量调整方案，根据血小板计数调整本品剂量。

本品治疗期间，应每周评估全血细胞计数(CBC)，包括血小板计数和外周血涂片，直至达到血小板计数稳定(至少4周血小板计数≥50,000/μL)。此后，应每月检测一次CBC，包括血小板计数和外周血涂片。

表1：ITP患者本品的剂量调整

本品标准的剂量调整方法，无论是加量还是减量，每次增减25mg每日一次。然而，少数患者可能需要采用在不同日期服用不同规格的片剂的联合剂量方法或者需要更低的给药频率。临床允许时可以调整合并的ITP用药的剂量方案，以避免本品治疗期间血小板过高。24小时内使用本品的次数不应超过1次。

在本品的任何剂量调整后，应监测血小板计数，至少每周一次，监测2-3周。等待至少2周后，观察剂量调整对患者血小板计数疗效的影响，然后再考虑是否继续调整剂量。任何肝硬化(即Child-Pugh评分≥5)的患者，增加剂量前等待3周。

停药

12岁及以上的儿童和成人患者

本品以75mg每日一次剂量治疗4周后，如血小板计数仍未升高至足以避免临床严重出血的水平，应停止本品治疗。

如果出现了明显的肝功能异常，也应考虑停用本品。

停药后应继续监测包括血小板计数在内的血常规，每周一次，至少4周。

其他人群

肾功能损害

不需要对肾功能损害患者进行剂量调整。然而，由于临床经验有限，肾功能损害患者应慎用本品，并密切监测。

肝功能损害

肝硬化(肝功能损害，Child-Pugh评分≥5)的ITP患者应慎用本品，并密切监测。

未在肝功能损害的中国ITP患者中开展药代动力学研究。参考国外相关临床研究结果，如果认为肝功能损害的ITP患者有必要使用本品，以25mg隔日一次减量剂量开始本品治疗。肝功能损害患者开始本品治疗后，增加剂量前应等待3周。

儿童患者

由于尚未有足够的安全性及有效性资科。艾曲泊帕乙醇胺不建议使用于12岁以下的儿ITP患者。

老年患者(≥65岁)

在年龄≥65岁的患者中使用本品的数据有限，尚无85岁以上患者的用药经验。在本品的临床研究中，年龄≥65岁的受试者和较年轻的受试者之间本品的安全性总体上无临床显著差异。其他报告的临床经验也未发现老年人和较年轻患者间的疗效差异，但不排除个别老年患者对药物更敏感。

不良反应：

临床试验数据

安全性特征概要

使用合并的双盲，安慰剂对照研究TRA100773A和B.TRA102537{RAISE)和TRA113765(其中患者{N=403)暴露于本品和安慰剂(N=179｝)以及已完成的开放标签研究(N=360)TRA108057.TRA105325(EXTEND}和TRA112940的合并数据。评估了本品在既往接受过ITP治疗的成人患者中的安全性(N=763)，患者接受本品最长达8年(在EXTEND研究中)。表2为成人ITP研究人群(N=763)的药物不良反应。

在2项研究(N=171)的所有接受治疗的人群中，评估了本品在既往接受过ITP治疗的儿童患者(年龄1-17岁)中的安全性，PETIT2(TRA115450)是一项2部分，双盲及开放标签，随机，安慰剂对照研究。在研究的随机阶段，患者按2：1随机分组，分别接受本品(n=63)或安慰剂(n=20)13周。PETIT(TRA108062)是一项三部分，交又分组，开放标签及双盲、随机，安慰剂对照研究。患者按2：1题机分维，分别接受本品(n=44)或安兼剂(n=21)7周。表3为儿童ITP研究人群(N=171)中发生的额外药物不良反应。

在ITP研究中，发现的最重要的严重不良反应为肝毒性和血栓形成/血栓事件。

在ITP研究中，所有级别的不良反应中最常见的(至少10%患者发生)包括：头痛、贫血、食欲减退、失眠、咳嗽、恶心、腹泻、脱发、瘙痒、肌痛、发热、乏力、流感样疾病、无力、寒战和外周水肿。

临床研究中的药物不良反应的总结

按MedDRA系统器官分类和发生频率在下文列出临床研究中的药物不良反应，在各系统器官分类中，药物不良反应技发生频率排序，最常见不良反应为前。各药物不良反应的相应频率分类基于以下规则(CIOMS Ⅲ)，十分常见(≥1/10)，常见(≥1/100～<1/10]，偶见(≥1/1，000～<1/100)，罕见(≥1/10，000～<1/1，00)，十分罕见(<1/10，000)。

表2成人ITP研究人群(N=763)中的药物不良反应

在儿童ITP研究人群中观察到下述额外药物不良反应。

表3儿童ITP研究人群(N=171)中的额外药物不良反应

自发性报告和文献病例中的药物不良反应(频率未知)

在本品批准后使用期间已发表了以下药物不良反应。其中包括使用人群的自发性报告以及登记。研究者开展的临床研究、临东药理学研究及未批准适应症的探索性研究中报告的严重不良事件，因为这些反应是由不确定规模的人群主动报告的，无法可靠的估计这些反应的频率，因此被归类为未知，根据MedDRA系统器官类别列药物不良反应。

表4批准后使用期间发现的药物不良反应。

对于下列严重不良反应，包括肝毒性、血栓形成/血栓栓塞及白内障，请参见【注意事项】。

禁忌：

对艾曲泊帕乙醇胺或任何辅料过敏者禁用。

注意事项：

肝毒性：

本品可引起肝胆实验室检查异常、严重肝毒性和潜在致命性肝损伤。慢性成人≥TP受试者接受本品治疗的临床研究中，观察到血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和间接胆红素升高(参见不良反应)。临床研究表明，与白人相比，接受本品治疗的ITP患者中，亚洲人种更频繁报告肝胆实验室检查异常，符合药物性肝损伤(DILI)筛选标准的亚洲受试者比例高于白人受试者。这些结果大多为轻度(1-2级)，具有可逆性，并且无提示肝功能损害的显著临床症状。对成人慢性ITP患者进行的3项安慰剂对照研究中，安慰剂组1名患者和艾曲泊帕乙醇胺组的1名患者出现4级肝功能检查异常。在慢性儿童ITP患者中开展的2项安慰剂对照研究中，艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组分别有4.7%和O%的患者报告有ALT≥3×正常值上限(×ULN)不良事件。

开始本品治疗前，测定血清ALT、AST和胆红素水平，剂量调整期间每2周测定一次，达到稳定剂量后，每月测定一次。本品可抑制UDP葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A1和有机阴离子转运多肽(OATP)1B1，可由此导致高间接胆红素血症。如果胆红素水平升高，应进行胆红素分类检测。应在3-5天内复查并评价血清肝功能检查异常。如果证实肝功能异常，则监测血清肝功能检查指标，直至肝功能指标恢复正常、稳定或者恢复至基线水平。如果肝功能正常患者中的ALT水平升高≥3×ULN，或治疗前氨基转移酶升高患者中的ALT水平升高≥3×基线值(或>5×ULN，以较低者为准)，并发生以下ALT改变情况，则应终止本品治疗：

-进展性，或

-持续≥4周，或

-伴直接胆红素升高，或

-伴肝功能损害的临床症状或肝功能失代偿证据

在临床试验中发现了严重肝损伤的孤立病例。肝脏实验室检查值升高发生在开始服用本品后大约三个月。在所有病制中，不良事件在停用本品后缓解。

肝病患者应慎用本品。有肝功能损害的ITP患者应采用较低剂量开始本品治疗(参见用法用量)。

血栓形成/血栓栓塞并发症：

血小板计数高于正常范围时，理论上存在血栓形成/血栓栓塞并发症风险。在ITP患者中开展的艾曲泊帕乙醇胺临床试验显示，血小板计数低和正常时也观察到血栓事件发生。

已知有血栓栓塞风险因素的患者，包括但不限于遗传性(如因子V Leiden突变)或获得性因素(如ATIII缺乏、抗磷脂综合征)、高龄、长期制动、恶性肿瘤、避孕和激素替代治疗、手术/外伤、肥胖及吸烟，应慎用本品。为了降低发生血栓/栓塞事件的风险，不应以达到正常血小板计数作为本品的用药目标。应严格遵守剂量调整指南维持目标血小板计数。应密切监测血小板计数，并在血小板计数超过目标水平时考虑减少剂量或终止本品治疗。

在ITP患者研究中，446例受试者中有17例受试者(3.8%)报告有21例血栓形成/血栓栓塞事件(TEE)。TEE包括：栓塞(包括肺栓塞)、深静脉血栓形成、一过性脑缺血发作、心肌梗死、缺血性脑卒中和疑似迁延型可逆性缺血性神经功能缺陷。中国ITP患者中开展的临床研究中艾曲泊帕乙醇胺组发生1例深静脉血栓和1例大脑梗塞，均为被判断与用药相关的严重不良事件。

本品不应用于肝功能损害(Child-Pugh评分≥5)的ITP患者，除非预期获益大于已知的门脉血栓形成的风险。当评估后要对肝功能损害患者应用本品治疗时，给药应非常谨慎。

停用本品后出血：

停用本品治疗后，大多数患者在2周内血小板计数恢复至基线水平，使得出血风险增加，有些情况下可能导致出血。在使用抗凝药物或抗血小板药物时停用本品，出血风险增加。如果停止本品治疗，建议按当前的治疗指南重新开始ITP治疗。其他医疗处理可以包括停止抗凝药物和/或抗血小板药物治疗、拮抗抗凝或血小板支持。停用本品治疗后，必须每周监测一次血小板计数，连续监测4周。

骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化风险：

本品可能会增加骨髓中网硬蛋白纤维形成和发展的风险。该风险与本品的相关性，与其他血小板生成素(TPO)受体激动剂一样，尚未被确定。

开始本品治疗前，应密切检查外周血涂片，明确细胞形态异常的基线水平。确定本品治疗的稳定剂量后，应每月一次复查全血细胞计数、白细胞计数和白细胞分类。如果发现不成熟的或发育不良的细胞，应随时复查外周血涂片，看是否有新的形态异常(如，泪滴状红细胞和有核红细胞，不成熟的白细胞)或细胞减少，原来的形态异常情况是否加重。如果患者出现新的形态异常或细胞减少，或者原来的形态异常情况加重，则应停止本品治疗，可考虑骨髓活检，包括染色检查纤维化情况。

恶性肿瘤和恶性肿瘤进展：

TPO-R激动剂是促进产血小板祖细胞扩增、分化和促进血小板生成的生长因子。TPO-R主要在髓系细胞表面表达。TPO-R激动剂可能刺激已有的造血系统恶性肿瘤如MDS进展。尚不明确本品用于治疗MDS引起的血小板减少症的有效性和安全性。本品不应在临床试验之外用于治疗MDS引起的血小板减少症。

在国际预后评分系统(IPSS)中危-1、中危-2或高危骨髓增生异常综合征(MDS)伴血小板减少症患者中开展了一项随机、双盲，安慰剂对照，多中心试验，其中患者接受阿扎胞苷与本品或安慰剂联合用药，因无效和MDS进展(包括AML)增加而终止。共356例毫者(艾曲泊帕乙醇胺组179例，安慰剂组177例)按1：1随机分配并按照国际预后评分系统(IPSS)分展至艾曲油帕乙醇胺组(中危-1(n=64[36%])、中危-2(n=79[44%])、高危(n=36[20%])和安慰剂组(中危-1(n=65[37%])、中危-2(n=79[45%])、高危(n=33[19%]))。患者接受本品(起始剂量为200mg，每日一次，最高可达300mg，每日一次)或安慰剂与阿扎胞苷联合用药至少8个周期。根据中心审查评估，艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组分别有76例(42%)和67例(38%]无进展生存事件。艾曲泊帕乙醇族组和安慰剂组分别有21例(12%)和10例(6%)患者通过中心审查评估进聚为AML，在最终分析中，总体生存率有利于安慰剂组，艾曲泊帕乙乙醇组共有57例(32%)患者死亡，安撒剂组51例(29%)患者死亡。

在成人和老年患者中，应通过排除以血小板减少为表现的其他疾病以证实ITP诊断，特别是MDS诊断必须排除在外。疾病和治疗的过程中应考虑进行骨髓穿刺和活检，尤其是在60岁以上的患者、具有全身症状的患者或有异常征象如外周原始细胞增多的患者中。

白内障：

在啮齿动物的艾曲泊帕乙醇胺毒理学研究中观察到白内障。推荐患者定期进行白内障监测。在3项针对成年慢性ITP患者的临床研究中，接受本品每日50mg剂量治疗的患者有15例(7%)出现新发白内障或者白内障恶化，安慰剂组有8例(7%)发生上述不良事件。在扩展研究中，开始本品治疗前，11%的患者在眼科检查中出现新发白内障或者白内障恶化。

QT/QTc延长：

在健康志愿者中进行的QTc研究显示，每日接受150mg艾曲泊帕乙醇胺治疗，未发现对心脏复极化产生有临床意义的作用。在ITP患者中进行的临床试验中，报告有QTc间期延长。上述QTc间期延长的临床意义尚不明确。

艾曲泊帕乙醇胺失去疗效：

如果推荐剂量范围内艾曲泊帕乙醇胺治疗失去疗效或不能维持血小板疗效，应立即寻找诱发因素，包括骨髓网硬蛋白增加。

对血清学检测的干扰

艾曲泊帕乙醇胺是高度着色的，因此有可能干扰一些实验室测试，已有报告服用本品的患者的血清变色和发生对总胆红素和肌酐测试的干扰，如果实验室结果和临床观察结果不一败，同期氨基转移酶值评价可能有助于在发生临床黄疸时确定低总胆红素水平的可信度，如果发生非预期高血清肌酐值，应评价血尿素水平，使用另一种方法重新测试也可能有助于确定结果的可信度。

对驾驶和机械操作能力的影响：

本品对驾驶和操作机器能力几乎没有影响。评价本品对判断力、驾驶或认知能力的影响时，应考虑到患者临床状态和本品不良事件特征，包括眩晕和缺乏警觉性。

孕妇及哺乳期妇女用药：

妊娠期用药

本品目前尚未在孕妇中进行足够且没有良好对照的研究来告知药物相关的风险(动物数据参见药理毒理部分)，目前尚不确定本品对人体妊娠的影响。应告知孕妇或有生育能力的妇女本品对胎儿的潜在风险。妊娠期间不应使用本品，除非预期获益超过其对胎儿的潜在风验。因此，有生育潜力的性活跃女性在使用本品治疗期间和停用本品治疗至少7天内应使用有效的避孕方法(导致妊疑率低于1%的方法)。

哺乳期用药

没有关于人乳中存在本品或其代谢产物的信息或本品影响母乳喂养婴儿或产奶量的信息，然而，在产后10天的哺乳期大鼠的幼仔中检测到木品，表明哺乳期间本品可能转移，必须考虑母乳喂养对儿童的获益以及本品治疗对母亲的获益，再决定是否停止母乳喂养或继续/停止使用本品治疗。

儿童用药：

在12-17周岁儿童慢性ITP想者中采用与成人慢性ITP患者相同的起始剂量及剂量调整方案(参见【用法用量】)。

老年用药：

年龄65岁及以上的ITP患者中使用本品的数据有限。尚无在85岁以上的老年ITP患者中的用药经验。

药物相互作用：

本品对其他药品的作用

HMGCoA还原酶抑制剂

在39名健康成人受试者中，连续给予本品75mg每天一次共五天，并单次给予OATP1B1和BCRP的底物瑞舒伐他汀10mg后，血浆中瑞舒伐他汀的Cmax升高103%(90%Cl：82%，120%)，AUCinf升高55%(90%Cl：42%，60%).

当瑞舒伐他汀与本品联合用药时，应减少瑞舒伐他汀剂量，并密切监测。在艾曲泊帕乙醇胺临床试验中，瑞舒伐他汀与本品合用时，建议瑞舒伐他汀剂量减少50%。

预计本品与其他HMG-CoA还原酶抑制剂也存在相互作用，包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。与本品合用时，应考虑他汀类药物减量，并应仔细监测他汀类药物的副作用。

OATP1B1和BCRP的底物

慎用本品与OATP1B1(例如，氨甲蝶呤)和BCRP(例如，拓扑替康和氨甲蝶呤)底物的联合用药。

细胞色素P450的底物

在使用人肝微体的研究中，以紫杉醇和双氯芬酸作为探针底物进行测定，发现本品(高达100μM)在体外不抑制CYP4501A2、2A6、2C19、2D6、3A4/5和4A9/11，而是CYP2C8和CYP2C9的抑制剂。24名健康男性受试者接受75mg本品，每日一次，共7天，未抑制或诱导人体内1A2(咖啡因)、2C19(奥美拉唑)、2C9(氟比洛芬)或3A4(咪达唑仑)探针底物的代谢。联合使用本品和CYP450底物时，预计不会发生临床显著的相互作用。

HCV蛋白酶抑制剂

当本品与波普瑞韦或替拉瑞韦合用时，不需要剂量调整。本品单剂量200mg与替拉瑞韦750mgQ8h联合用药不改变血浆替拉瑞韦暴露。

本品单剂量200mg与波普瑞韦800mg每8小时一次联合用药不改变血浆波普瑞韦AUC(0-τ)，但是Cmax增大20%，Cmin减小32%。尚未确定Cmin减小的临床相关性。建议增加HCV抑制的临床和实验室监测，本品与波普瑞韦或替拉瑞韦联合用药时不需要剂最调整。

其他药品对本品的作用

环孢菌素

200mg艾曲泊帕乙醇胺与600mg环孢菌素(一种BCRP抑制剂)合用时，观察到艾曲泊帕暴露量减少。单次给予50mg,本品和200mg环孢菌素(BCRP抑制剂)后，艾曲泊帕的Cmax升高25%(90%C1:15%，35%).AUCinf升高18%(90%Cl，8%.28%)。本品与600mg环孢菌素合用后，艾曲泊帕的Cmax降低39%(90%Cl，30%，47%).AUCinf降低24%(90%Cl：14%.32%)。这种暴露量减少被认为没有临床意义。允许治疗过程中根据患者的血小板计数进行本品剂量调整(参见用法用量)。当与环孢菌素合用时，应监测血小板计数，至少每周一次，监测2-3周。可能需要根据血小板计数增加本品剂量。

多价阳离子(螯合作用)

本品可与多价阳离子发生螯合作用，如铁、钙、镁、铝、硒和锌。单次服用75mg本品和含有多价阳离子的抑酸药(1524mg氢氧化铝和1425mg碳酸镁)时，本品血浆中本品的AUCinf降低70%(90%CI:64%,76%)，Cmax降低70%(90%CI:62%,76%)。本品应与抗酸药、乳制品和其他含有多价阳离子的产品(如矿物质补充剂)使用前间隔至少2小时或使用后间隔至少4小时服用，以避免螯合作用造成的本品吸收量显著减少。

洛匹那韦/利托那韦

联合给予本品和洛匹那韦/利托那韦(LPV/RTV)可导致本品的浓度降低。在40位健康志愿者中进行的研究显示，联合给予单次剂量本品100mg和多次剂量LPV/RTV400/100mg每日两次，导致本品血浆AUCinf降低17%(90%CI：6.6%，26.6%)。因此，本品和LPV/RTV联合给药应慎重。开始或停止洛匹那韦/利托那韦治疗时，应密切监测血小板计数，以确保对本品的剂量恰当的医学管理。

CYP1A2和CYP2C8抑制剂和诱导剂

本品经多种途径代谢，包括CYP1A2、CYP2C8、UGT1A1和UGT1A3。可以抑制或诱导单酶的药品未必会显著影响血浆本品浓度;而抑制或诱导多酶的药品有可能增加(如氟伏沙明)或减少(如利福平)本品的浓度。

HCV蛋白酶抑制剂

重复剂量的波普瑞韦800mg每8小时一次或替拉瑞韦750mg每8小时一次与单剂量本品200mg的联合用药未造成本品在血浆中暴露量有明显临床意义的变化。

治疗ITP的药品

临床研究中，与本品联合用于治疗ITP的药品包括皮质类固醇、达那唑、和/或硫唑嘌呤、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和抗-D免疫球蛋白。联合使用本品和其他治疗ITP的药品时，应监测血小板计数，以避免血小板计数超出建议的范围。

药物一食物/饮料相互作用

单次给予本品50mg伴标准的含奶制品的高热量、高脂早餐后，本品的血浆AUCinf降低59%(90%CI：54%，64%)，Cmax降低65%(90%CI：59%，70%)。低钙饮食[<50mg钙]包括水果、瘦肉火腿、牛肉和未强化的果汁(未添加钙、镁、铁)、豆奶以及谷物，无论热量和脂肪含量高低，均未显著影响血浆中本品的暴露。

药物过量：

体征和症状

临床试验中，发生过一例用药过量，受试者服用了5000mg艾曲泊帕乙醇胺。报告的不良事件包括：轻度皮疹、一过性心动过缓、乏力和氨基转移酶升高。服药后第2天至第18天之间所测的肝酶达到峰值，AST达正常值上限(ULN)的1.6倍，ALT达ULN的3.9倍，总胆红素达ULN的2.4倍。服药后第18天血小板计数为672,000/μL，血小板计数最大值为929,000/μL。治疗后所有事件均缓解，无后遗症。

治疗

用药过量时，血小板计数可能过度升高，导致血栓形成/血栓栓塞并发症。如果发生用药过量情况，应考虑口服含有金属阳离子的制剂，如含钙、铝或镁的药品，与本品发生螯合，从而限制其吸收。密切监测血小板计数。根据用法用量建议重新开始本品治疗。

因为本品经肾脏排除不显著，且与血浆蛋白高度结合，故预计血液透析不能有效增加本品的消除。

临床试验：

免疫性血小板减少症(ITP)研究

成人

2项随机、双盲、安慰剂对照研究(TRA102537RAISE和TRA100773B)及2项开放标签研究REPEAT(TRA108057)和EXTEND(TRA105325)评价了本品在既往接受过治疗的慢性成人ITP受试者中的安全性和有效性。总体上，277例患者使用本品至少6个月，202例患者用药至少1年。

双盲安慰剂对照研究

RAISE：197例ITP患者按2:1随机分组，分别接受艾曲泊帕乙醇胺(n=135)或安慰剂(n=62)，并按是否脾切除、基线时是否使用ITP药物以及基线的血小板计数值分层。在6个月的治疗期内，根据个体的血小板计数调整本品的剂量。所有患者以50mg为起始剂量开始艾曲泊帕乙醇胺/安慰剂的治疗。从第29天至治疗结束，艾曲泊帕乙醇胺组15-28%患者的剂量维持在≤25mg，29-53%患者接受75mg剂量。

此外，患者合并使用的其他ITP药物可逐渐减量，必要时可按当地治疗常规给予抢救性治疗。每个治疗组中一半以上患者使用≥3种既往ITP治疗，36%患者既往接受脾切除术。

基线时，2个治疗组的中位血小板计数均为16,000/μL，艾曲泊帕乙醇胺组从第15天的访视开始每次检测到的中位血小板计数均保持在50,000/μL以上;而安慰剂组的中位血小板计数在整个研究期间均在30,000/μL以下。

在无抢救性治疗的情况下，在6个月治疗期间，艾曲泊帕乙醇胺治疗组血小板计数疗效达50,000-400,000/μL的患者比安慰剂组明显更多，p<0.001。治疗6周后，分别有54%接受艾曲泊帕乙醇胺治疗的患者和13%接受安慰剂治疗的患者达到上述疗效水平。整个治疗期间血小板疗效保持相似，6个月治疗期结束时，治疗组和安慰剂组分别有52%和16%患者达到类似疗效。

表5.RAISE研免的次要疗效结果

基线时，每个治疗组均有70%以上的ITP患者报告出血事件(WHO1-4级)，20%以上的ITP患者报告有临床意义的出血事件(WHO2-4级)。6个月治疗期间，从第15天到治疗结束期间，艾曲泊帕乙醇胺组有任何出血事件(1-4级)和有临床意义的出血事件(2-4级)的受试者比例比基线降低约50%。

TRA100773B：主要疗效终点为有效者的比例，有效者是指基线血小板计数<30,000/μL，第43天升高至≥50,000/μL的ITP患者;因血小板计数>200,000/μL而提前退出的患者视为有效者;不考虑血小板计数，因任何其他原因停药的患者均视为无效者。总共114例受试者按2:1随机分组，分别接受艾曲泊帕乙醇胺(n=76)或安慰剂(n=38)。

表6. TRA100773B的疗效结果

在RAISE和TRA100773B研究中，无论在随机分组时是否有ITP药物使用、脾切除和无论基线血小板计数的高低(≤15,000/μL，>15,000/μL)，患者对本品的疗效反应相对于安慰剂的优势相似。

在RAISE和TRA100773B研究中，尽管这2项研究中43%接受艾曲泊帕乙醇胺治疗的患者在治疗6周后有疗效，但是基线血小板计数≤15,000/μL的ITP患者亚组中，中位血小板计数未达到目标水平(>50,000/μL)。此外，在RAISE研究中，基线时血小板计数≤15,000/μL并接受本品治疗的患者中有42%患者在6个月治疗期结束时有疗效。在RAISE研究中，42%-60%接受本品治疗的患者从第29天至治疗结束接受的剂量为75mg。

一项开放标签、重复给药研究(REPEAT,TRA108057)(治疗6周，随后停止治疗4周，共3个周期)表明间断使用多个艾曲泊帕乙醇胺疗程未导致疗效丧失。

尚未进行比较本品和其他治疗选择(例如，脾切除术)的临床研究。开始治疗前，应考虑本品的长期安全性。

TRA105325：EXTEND是一项开放标签扩展性研究，研究在既往入组其他艾曲泊帕乙醇胺试验的慢性ITP受试者中评价了艾曲泊帕乙醇胺的安全性和有效性。在这项研究中，允许受试者改变其研究药物的剂量以及减少或终止合并ITP药物剂量。

302例ITP患者接受了艾曲泊帕乙醇胺治疗;其中218例患者完成了1年治疗，180例患者完成了2年治疗，107例患者完成了3年治疗，75例患者完成了4年治疗，34例患者完成了5年治疗，18例患者完成了6年治疗。艾曲泊帕乙醇胺给药前，基线中位血小板计数为19,000/μL。研究第1年、第2年、第3年、第4年、第5年、第6年和第7年时中位基线血小板计数分别为85,000/μL、85,000/μL、105,000/μL、64,000/μL、75,000/μL、119,000/μL和76,000/μL。治疗6个月后艾曲泊帕乙醇胺的中位每日剂量为50mg(n=74)。基线时，分别有59%和18%的受试者报告有任何出血(WHO出血1-4级)和有临床意义的出血。对于大多数受试者在治疗长达1年时的评估，有任何出血和有临床意义的出血的受试者比例相对于基线降低约50%。

合并使用基线药物的受试者中有70%永久性停药或其基线ITP药物持续减少，而不需要任何后续抢救性治疗。这些受试者中有56%维持停药或减少至少24周。61%的受试者完全停用至少1种基线ITP药物，55%的受试者永久性停用所有基线ITP药物，而不需要抢救性治疗。

研究期间24例受试者有至少1次凝血挑战。研究时没有受试者发生与手术相关的意外出血并发症。

研究TRA113765：(一项旨在比较艾曲泊帕乙醇胺性与安慰剂在中国慢性ITP签患者中的有效性和安全性的多中心、随机、双盲和开放标签III期期研究)

这是一项在中国的注册研究。这项研究包括三个阶段：8周双盲阶段(第1阶段)、24周开放标签阶段(第2阶段)和延长开放标签阶段(第3阶段)。最后一例受试者完成第6周访视(第1阶段)后进行了第1阶段的数据分析，并在第1阶段的最后2周内对长达6周的数据进行了审查和核实。总共155例患者入组并随机分组(2:1)，艾曲泊帕乙醇胺组104例试者，安慰剂组51例受试者。随机分组按照是否使用ITP药物、是否脾切除以及血小板计数值(≤15,000μL，>15,000μL)分层，并且各治疗组间每层的受试者比例均匀分布。

基线时，约15%的慢性ITP受试者为脾切除后难治或复发，约50%受试者的血小板计数≤15,000μL。基线时艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组约一半的受试者(分别51.0%和54.9%)正接受ITP药物;艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组分别有17.3%和13.7%的受试者曾接受过脾切除。

在双盲期，受试者以25mg艾曲泊帕乙醇胺或相匹配的安慰剂开始治疗，并根据血小板计数进行剂量调整，最大剂量为每日75mg。艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组的中位平均每日剂量分别为42.1mg和53.3mg。艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组的中位治疗持续时间分别为51天和50天。

艾曲泊帕乙醇胺组的基线中位血小板计数与安慰剂组的基线中位血小板计数相似(艾曲泊帕乙醇胺：14,000μL与安慰剂：13,500μL)。艾曲泊帕乙醇胺治疗1周后中位血小板计数开始升高，在第4周达到>50,000μL，并在其余治疗期访视期间保持该水平;而安慰剂治疗6周后中位血小板计数并未升高至大于20,000μL。

在6周治疗期后，艾曲泊帕乙醇胺组血小板计数≥50,000μL而未接受抢救性治疗的受试者比例高于安慰剂组受试者(57.7%vs.6.0%，OR=26.08，p<0.001)。血小板疗效在整个治疗期间保持稳定。此外，艾曲泊帕乙醇胺组更多的患者减少或停止伴随ITP治疗，并且艾曲泊帕乙醇胺组患者有较少的出血事件(表7)。

表7.TRA113765的疗效结果

安全性数据的分析表明，本品耐受性普遍良好。在双盲研究期间两组之间的不良事件发生率相似，没有显著差异。安全性特征与全球研究的安全性特征一致，没有发现新的安全性问题。艾曲泊帕乙醇胺组中36例受试者(34.6%)和安慰剂组中11例受试者(21.6%)报告了研究者认为与治疗相关的AE。两个治疗组中最常报告的与治疗相关的AE是丙氨酸氨基转移酶升高，并且发生率相似(表8)。艾曲泊帕乙醇胺组中至少有3例受试者报告了血非结合胆红素升高、血胆红素升高、血红蛋白升高、嗜中性粒细胞计数升高、头痛，这些事件均为治疗相关性事件，而安慰剂组未发生任何上述事件(表8)

表8，治疗中(+1天)发生的最常见(任意一组中≥3例受试者)的药物相关性AE总结(安全性人群)

在针对中国人群的临床研究中，艾曲泊帕乙醇胺组报告了5例SAE(深静脉血栓形成、大脑梗塞、急性肾衰竭、卵巢囊肿破裂和视网膜病)，其中深静脉血栓形成、大脑梗塞、急性肾衰竭被认为与艾曲泊帕乙醇胺相关。2名受试者分别由于大脑梗塞和急性肾衰竭而退出研究。1名受试者由于深静脉血栓形成而降低剂量。艾曲泊帕乙醇胺组中没有发生死亡。

这项研究还研究了本品在中国cITP患者的药代动力学，以及本品血浆暴露量与血小板疗效之间的关系。

本品的群体PK分析包括148例ITP患者，总共681个艾曲泊帕乙醇胺血浆浓度。口服给药后艾曲泊帕乙醇胺的PK通过二室模型(一级吸收和消除以及吸收滞后时间)充分描述。之前在白种人患者中发现的协变量对中国患者的艾曲泊帕乙醇胺PK均没有影响。每日口服50mg达到稳态后中国成人慢性ITP患者的平均艾曲泊帕乙醇胺暴露量估计为AUC0-τ=135μg.hr/mL(95%CI：124-146)，Cmax=8721ng/mL(95%CI：8167-9313)。中国成人慢性ITP患者(每日50mg)的平均稳态艾曲泊帕乙醇胺AUC和Cmax分别比先前研究的白种人慢性ITP患者的平均稳态艾曲泊帕乙醇胺AUC和Cmax(TRA100773)高52%和26%。

本品的群体PK/PD模型包括147例ITP患者，总共1364个血小板计数数据。本品在中国慢性ITP人群的PD通过四室寿命模型充分描述，其中血小板生成速率增加与血浆艾曲泊帕乙醇胺浓度线性相关。在PK/PD模型中，在11%的中国人群中本品对血小板生成速率的影响估计值为零(即无药物效应)，这些患者被认为是无反应者;中国人群中89%对本品有反应。受检协变量对艾曲泊帕乙醇胺对血小板生成速率的影响估计值均没有影响。

儿童患者

2领研究评价了本品在既往接受过治疗的儿盒ITP患者中的安全性和有效性。

双盲安慰剂对照研究

TRA115450(PETIT2)

主要将点是持续点小板疗效，定义为与安慰剂相比，接受本品的患者中在双盲随机化阶段第5至12周期间.8周治疗中有至少6周达到血小板计数≥50，000/μL(在无抢救性治疗的情况下)的患者比例，要求入组患者诊断慢性ITP至少1年，既往接受至少1种ITP治疗后难治或复发，或因医学原因无法继续其它ITP治疗，血小板计数<30，000/μL，92例患者按3个年龄组分层，并随机分组(2：1).分别接受本品(n=63)或安慰剂(n=29}。可根据个体血小板计数调整本品剂量。

总体上，与安慰剂组患者(3%)相比，艾曲泊帕乙醇胺组患者(40%)达到主要终点的比例显著更高(优势比，18.0[95%Cl，23，140.9]P<0.001)。12-17周岁年龄组中，艾曲治帕乙醇胺组9/23例(39%，95%Cl[20%，61%])及安慰剂组1/10例(10%，95%Cl [0%，45%])患者获得了持续血小板疗效。

在随机化阶段内，与安数剂治疗组患者相比，艾曲泊帕乙醇胺治疗组需要抢救性治疗的患者显著更少(19%[12/63]vs.24%[7/29].p=0.032)。

基线时，艾曲拍帕乙醇胺组和安慰剂治疗组分别有71%和60%的患者报告任何出血事件(WHO 1-4级)第12周时。艾曲泊帕乙醇胺组报告任何出血事件的患者比例降低至基线时的一半(36%)，相比之下，第12周时，安慰剂组有55%的患者报告任何出血事件。

仅研究的开放标签阶段内允许患者减少或终止基线ITP治疗，53%(8/15)的患者能够减少(n=1)或终止(n=7)基线ITP治疗.主要是糖皮质激素，而不需要抢救性治疗。

TRA108002(PETIT)

主要终点为在随机化阶段第1周至第6周期间至少1次血小板计数≥50，000/μL的患者比例。要求入组患者既往接受至少1种ITP治疗后难治或复发，血小板计数<30，000/μL(n=67)，在研究的随机化阶段内，患者按3个年龄组分层，随机分组(2：1)分别接受艾曲泊帕乙醇胺(n=45)或安慰剂(n=22)，可根据个体血小板计数调整本品剂量。

总体上，与安慰剂组患者(32%)相比，艾曲泊帕乙醇胺组患者(62%)达到主要终点的比例显著更高(OR 4.3[95%CI：1.4，13.3]p=0.011).

综合PETIT2和PETIT两项研究，对初始治疗产生反应的患者中有50%获得了持续性疗效，持续性疗效定义为研究PETIT2中24周治疗期内有20周持续有效，研究PETIT中24周治疗期内15周持续有效。

贮藏：

30℃以下保存，避免儿童接触。

包装：

铝/铝泡罩包装;14片/盒，28片/盒。

有效期：

48个月

执行标准：

进口药品注册标准：JX20110112

批准文号：

进口药品注册证号：

25mg(按C25H22N4O4计算) ：H20170387

50mg(按C25H22N4O4计算) ：H20170388

委托方企业：

Novartis Pharma Schweiz AG生产企业：

Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations)

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