艾曲泊帕多维度全方位契合ITP治疗需求

2021年8月10日 15:42:06  分类: 最新医疗技术

随着新药研发及社会经济的发展,原发免疫性血小板减少症(ITP)的治疗理念及治疗目标提升。以患者为中心,对标ITP治疗目标优选治疗药物,是最大化ITP患者获益的不二之选。口服促血小板生成药物艾曲泊帕具有快速稳定维持血小板水平、降低出血风险、优化健康相关生活质量、安全耐受的优点,与现代ITP治疗目标完美契合,多维度全方位满足ITP患者需求1。作为中国成人ITP诊断与治疗指南中目前唯一推荐的口服促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)类药物,艾曲泊帕已在国外临床应用十年,在国内获批上市已有三年,累积了大量循证医学证据,长期疗效和安全性得到充分验证1


艾曲泊帕疗效与ITP治疗目标高度契合


ITP国际专家共识(ICR)2019建议ITP的治疗目标应从仅关注血小板计数,转变到以患者为中心,根据患者和疾病阶段进行个体化治疗,防止严重出血事件,维持血小板水平稳定,最小化治疗毒性,优化与健康相关生活质量2

 

艾曲泊帕是一种口服TPO受体激动剂,其与细胞膜上的TPO受体(跨膜区)结合后,激活信号传导通路,促进血小板生成。艾曲泊帕具有口服方便,无免疫原性,与内源性TPO协同作用的优点3。随机、双盲、安慰剂对照研究TRA100773B、RAISE,开放标签研究REPEAT、EXTEND,以及中国III期研究等(表1)诸多可靠循证医学证据表明:艾曲泊帕的疗效与ITP治疗目标高度契合4-8


表1  成人ITP患者艾曲泊帕治疗相关研究

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艾曲泊帕能快速升板并持久维持血小板水平稳定


ICR 2019建议有症状ITP患者应维持血小板水平稳定在20-30 x 109/L以上2。RAISE和EXTEND研究显示,艾曲泊帕可快速有效地提升血小板计数并维持血小板水平稳定数年。

 

艾曲泊帕起效迅速:在RAISE研究中,艾曲泊帕治疗成人ITP1周后,中位血小板计数从16 x 109/L升至36 x 109/L5。在EXTEND研究中,患者接受艾曲泊帕治疗2周,血小板计数迅速升高,中位数增至50×109/L以上(图1)7

 

艾曲泊帕反应率高:RAISE研究中,艾曲泊帕组79%的患者至少出现了一次疗效反应(血小板计数40-50 x 109/L),出现疗效反应的几率是安慰剂组(28%)的8.2倍(p<0.0001)5。EXTEND研究中艾曲泊帕治疗期间71%的患者在无抢救治疗的情况下血小板计数维持≥30 x 109/L超过半年(图2)7。关于中国成人ITP患者的III期临床研究显示,治疗42天后艾曲泊帕组血小板计数≥50 x 109/L的几率是安慰剂组的26.08倍(57.7% vs 6.0%,p<0.001)9

 

艾曲泊帕疗效持久:在RAISE和EXTEND两项研究中,治疗两周直至治疗结束期间,艾曲泊帕组患者中位血小板计数始终维持在50 x 109/L以上5,7。EXTEND研究中ITP患者对艾曲泊帕的持续应答超过4.5年(图1)7


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图1  EXTEND研究中艾曲泊帕维持治疗期间ITP患者的中位血小板计数


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图2  血小板计数≥30 x 109/L或≥50 x 109/L且两倍于基线的ITP患者的持续反应周数


艾曲泊帕改善出血症状并减少相关医疗干预


艾曲泊帕显著改善出血症状并降低出血风险:RAISE研究为期6个月的治疗中,艾曲泊帕组与安慰剂组相比,有临床意义的出血(WHO 2-4级)几率降低65%(OR 0.35;95% CI 0.19-0.64;p=0.0008)(图3)5。EXTEND研究中,艾曲泊帕治疗后总体出血率下降,出血症状(WHO 1-4级)从基线时的57%下降到1年时的16%,且在长达数年的用药中持续减少出血(图4)7。在REPEAT研究中,艾曲泊帕治疗期间未报告WHO 3-4级出血症状。停止艾曲泊帕治疗的4周内血小板计数逐渐下降,但下降并未增加有临床意义的出血症状6。在中国成人ITP患者中,艾曲泊帕与安慰剂相比,任何出血的风险降低72%(p=0.001)9


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图3  RAISE研究中临床显著性出血的患者比例


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图4  EXTEND研究中出血症状随艾曲泊帕治疗时间的变化


艾曲泊帕减少其他相关医疗干预:RAISE研究中,艾曲泊帕组59%的患者在治疗期间减少或停止了基线伴随药物(主要为糖皮质激素),高于安慰剂组的32%(p=0.02);艾曲泊帕组接受抢救性治疗的比例低于安慰剂组(18% vs 40%,p=0.001)5。EXTEND研究中,39%的患者在未接受抢救治疗的情况下减少或永久停用至少一种ITP治疗药物,其中95%至少持续减少24周7


艾曲泊帕改善ITP患者健康相关生活质量


评估EXTEND研究中302名ITP患者健康相关生活质量(HRQoL),结果显示,艾曲泊帕治疗期间,ITP患者的疲劳(FACIT-F)评分和功能(FACT-Th6)评分在3个月内开始改善,并持续近5年(几乎所有时间点的p<0.05)。躯体健康(SF-36v2 PCS)总评分2.5年持续改善(图5)。综上,艾曲泊帕持续治疗可显著改善ITP患者的生活质量,包括缓解疲劳、改善躯体功能10


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图5  EXTEND研究中302名ITP患者的HRQoL


注:FACIT-Fatigue,癌症治疗功能评估疲劳量表评分;FACT-Th6,癌症治疗功能评估血小板减少6项短表;SF-36,简明健康测量量表;MEI-SF,动机及活力评分;PCS,躯体健康总评;MCS,精神健康总评


艾曲泊帕不良事件发生率与安慰剂相似,长期耐受性良好


在RAISE和TRA100773B研究中,艾曲泊帕组与安慰剂组不良事件的发生率和严重程度相似4-5。在EXTEND研究长达8.76年的随访过程中,艾曲泊帕的安全性结果与早期研究一致,未发现新的安全性问题(表2)7。艾曲泊帕在中国成人慢性ITP患者中的耐受性结果与之前报道的东亚人群的相似,未出现任何新的或临床相关的安全性问题,总体耐受性好9


表2  不良事件(n=302)

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小结


艾曲泊帕的疗效与现代ITP治疗目标完美契合,能多维度全方位提高ITP患者治疗满意度。艾曲泊帕拥有可靠的循证医学证据,也在真实世界中得到了广泛验证,被FDA及EMA等多个医疗卫生监管部门批准,获多个国内外权威指南后续治疗优选推荐。在中国成人ITP诊断与治疗指南中更是目前唯一获得Ia级证据评级药物,经典品质,更值信赖1。国内外海曲泊帕阿伐曲泊帕等同类产品,短期内整体血小板反应及安全性可比,但尚缺乏长期稳定及改善生活质量的数据,有待在临床实践中进一步验证11


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