血栓性血小板减少性紫癜的发病机制和治疗

2021年8月10日 15:39:51  分类: 最新医疗技术

血栓性血小板减少性紫瘢(Thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)是一种自身抗体介导的严重ADAMTS13缺乏导致的一种罕见的血栓性微血管病,可以表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、神经系统功能障碍、肾功能障碍和发热五联征,但大部分患者并无完整的五联征。TTP是一种罕见且危及生命的血栓性微血管病,发病率约为3.7/100万,发病年龄多为10~40岁,女性较多见,男女比例约1:2。该病起病急骤,未及时治疗致死率可达90%[1],大多数病人是九死一生,所以快速识别诊断TTP并启动适当的治疗至关重要。

对于TTP的临床表现、发病机制及诊断治疗的认识经过了漫长的时间洗礼。1924年美国内科医生Eli Moschcowitz首次详细报道了第一例病例。到1966年人们对TTP临床特征才有了一定的了解和认识,发现大多数患者为女性患者,会表现为:微血管病性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、神经系统功能障碍、肾功能障碍和发热五联征,与体内微血栓形成有关。到1980年在患者血清中发现超大分子量血管性血友病因子(VWF)多聚体,与血小板的聚集和粘附密切相关。再到1996年发现人类血浆中存在特异性剪切VWF分子的一种金属蛋白酶,称之为血管性血友病因子水解蛋白酶(VWF-CP)。到1998年,证实VWF-CP(即ADAMTS13)缺乏与TTP相关,无论是先天性的还是通过特异性自身抗体获得的。到2001年,针对各种TTP患者的几项后续研究表明,ADAMTS13活性低于10%对TTP的诊断具有特异性。

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发病机制

TTP的发病机制与VWF及ADAMTS13密切相关。ADAMTS13活性减低导致VWF调节失控引起的血小板血栓形成是TTP发病的主要机制。

VWF是第12号染色体短臂上的VWF基因所编码的糖蛋白,由内皮细胞及巨核细胞合成,主要存在于内皮细胞Weibel-Palade小体、血浆及血小板a颗粒中,正常人血浆VWF浓度约为10mg/L,血小板池中的量约为循环量的15%。VWF除了介导循环血中的血小板与受损的血管壁之间的初始连接之外,还可作为VIII因子的载体,主要功能为稳定凝血因子VIII,将其局限于初始的血小板血栓上,便于参与凝血酶的产生和纤维蛋白凝块形成。

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图1 VWF的结构图(来源 威廉姆斯血液病学)

一般情况下,VWF单体会组合成高度有序的多聚体,其顶上由含有四个特定结构域的亚基构成,包括3个A区域,6个C区域,一个同源的D4N区域,两个完整的以及一个部分的D区域,还包含一个胱氨酸结构域,C末端胱氨酸区域与N端D3区域之间通过二硫键相连从而将各分子亚基连接成多聚体。A1区域与血小板表面糖蛋白Iba(GPI ba)结合,A3区域与细胞外基质胶原蛋白结合,而含有酪氨酸-蛋氨酸的A2区域容易被ADAMTS13结合以及切割而被裂解,从而使粘附的血小板解聚。ADAMTS13的缺乏阻止了血小板粘附这一反馈抑制性过程,导致广泛的微血管性血小板血栓形成[2]。

ADAMTS13:主要由肝脏星状细胞合成,其基因位于9号染色体3区4带,有29个外显子。ADAMTS13结构如下图2,从羧基端到氨基端依次为1个疏水信号肽、1个含41个氨基酸残基的短前肽,然后是1个锌依赖性金属蛋白酶结构域、1个整合素样结构域,接下来是第1个I型血小板活化域(TSP1)、1个富半胱氨酸结构域,1个隔离区、7个TSP重复域(TSP2~8),最后是2个补体结合域(CUB1,CUB2)。整合素样结构域与金属蛋白酶结构域为不可分割的功能单元,在识别底物、增强金属蛋白酶降解效率和特异性方面起重要作用。富半胱氨酸结构域和隔离区在维持ADAMTS13底物识别方面发挥重要作用,而TSP也与底物识别有关,并能增强酶解作用。补体结构域是ADAMTS13特有的结构,与VWF的D4-CK区域相互作用,对VWF起到连接和固定作用)。

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图2 ADAMTS13的结构图(来源参考文献3)

一般情况下ADAMTS13处于非活性状态,即其自抑作用。一旦遇到VWF或VWF的D4-CK区域,则发生构象激活。D4-CK区域与CUB域相互作用而固定空间位置,改变其空间结构暴露出隔离区的外结合部位,与VWF的A2域相互作用并将VWF变为伸展状态,之后才能被ADAMTS13裂解失去其活性[3]。

当ADAMTS13缺乏不能裂解VWF多聚体,则导致血小板血栓形成。先天性TTP,即由于ADAMTS13基因隐性突变导致ADAMTS13功能酶缺失,进而导致了ADAMTS13的缺乏;而获得性TTP多是因为产生了ADAMTS13抗自身抗体或抑制因子,使得ADAMTS13活性下降低于正常值的10%。

诊断

TTP可急性起病或呈隐匿性进展,既往TTP的诊断主要根据临床表现,即典型的“五联征”进行诊断,但大多数患者临床症状并不典型,并不会出现典型的“五联征”,根据此诊断标准,极易导致漏诊和延迟诊断,严重影响疾病的预后。所以在2015年的ASH会议上提出非溶血性贫血伴血小板减少可能预示TTP的发生,当怀疑TTP时需要积极检测ADAMTS13的活性,将ADAMTS13活性<10%或检出ADAMTS13抑制物加入诊断标准中,使TTP的诊断不仅包含了临床特征也包含了实验室检查,对于该病的早期诊断、治疗以及预后改善具有重要的意义。

治疗

1. 血浆置换

血浆置换是TTP治疗的基石。原则上要求早期、足量。它可以补充缺乏的ASAMTS13还可以清除ADAMTS13自身抗体及大分子量VWF多聚体。

2. 免疫抑制剂

获得性TTP的自身免疫性为免疫抑制剂治疗的有效性提供了理论基础,单纯血浆置换过程中机体仍不断产生ADAMTS13抗体或抑制物,无法从根本上提高患者体内ADAMTS13活性,体内微血栓仍持续形成,故需联合有效的免疫抑制治疗。

?糖皮质激素:是最常用的一线免疫抑制剂,能够稳定血小板并改善内皮细胞。糖皮质激素联合血浆置换是最常用的初始一线治疗方案。甲泼尼龙200 mg/d或地塞米松10-15 mg/d作为初始剂量,连用3-5天,病情稳定后逐渐(每3d减量1/3-1/2)减至维持剂量(等效于泼尼松1 mg/kg·d)持续应用,待ADAMTS13活性恢复正常后停用,通常疗程不少于30天。

?利妥昔单抗:人源化抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗主要作用机制是与B细胞表面标志CD20特异性结合,清除B细胞来抑制自身抗体的产生,目前认为,利妥昔单抗能缩短血小板计数恢复的时间、减少血浆置换的次数并减少疾病复发,已被推荐作为一线治疗方案,一般推荐375 mg/m2,静滴,一周一次,共4周。

?硼替佐米:主要机制为清除产生ADAMTS13抗体的浆细胞,抑制ADAMTS13重组,可诱导难治/复发TTP的缓解,一般推荐在第1、4、8、11天分别给予1.3 mg/m2,每21天重复1次。

?环孢素A:有研究表明环孢素A可促进ADAMTS13的分泌并提高其活性,有效预防特发性TTP的复发,也可作为难治性TTP的一线治疗,推荐剂量2-3 mg/kg·d,分2次口服。

?长春新碱:长春新碱是细胞周期特异性抗肿瘤药物,具有免疫调节以及通过改变血小板糖蛋白受体的表达减少血小板与vWF的黏附作用,可作为利妥昔单抗治疗无效后的一种治疗选择,或用于伴抑制物的特发性TTP患者以减少自身抗体产生,推荐剂量1.4 mg/m2最大剂量2mg,d1、d7使用。

3. 抗VWF治疗策略

Caplacizumab是一种抗血友病因子的人源化免疫球蛋白,可抑制超大血管假性血友病因子多聚体和血小板间的相互作用。caplacizumab治疗与血小板计数的更快正常化有关;在治疗期间,TTP相关死亡、TTP复发或血栓栓塞事件的复合发生率较低。N-乙酰半胱氨酸(NAC)作为抗黏液溶解剂,作用于VWF的二硫键,降解超大VWF多聚体以阻止血栓形成,可用于治疗难治性TTP。

TTP是一种危及生命的疾病,如果不及时治疗,其死亡率很高,所以及时识别和管理尤其重要。临床医生需要充分了解认识TTP,根据临床表征尽快做出预诊断预处理,为更多患者争取抢救时机。


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